北京治扁平疣好医院 http://m.39.net/pf/a_8744649.html作者：董阳阳、梁梅英
选自：中华妇产科杂志年3月第51卷第3期第-页
原发性血小板增多症（essentialthrombocythemia，ET）是造血干细胞克隆性疾病，表现为外周血血小板计数明显增高，骨髓中巨核细胞增殖旺盛；50%～70%的ET患者存在JAK2基因VF突变[1]。年，欧美5国对ET进行流行病学调查，报道其患病率为0.59/10万～2.53/10万[2]，中老年好发，男女比例2∶1。目前，国内外对妊娠合并ET的报道较少，但研究显示，ET孕妇妊娠期间出现流产、血栓等并发症的风险高于正常孕妇，对ET孕妇给予必要的治疗可以改善母儿预后[3-6]。基于国内尚缺乏对ET孕妇孕期保健中病情监测及治疗的认识，本文从以下几方面进行概括，为临床诊治提供参考。一、发病机制
ET的发病机制至今尚未明确。目前研究较多的机制为JAK2VF基因突变导致的Janus激酶(Januskinase,JAK)/信号传导及转录活化因子(STAT)通路异常激活。JAK属非受体型酪氨酸蛋白激酶家族，在造血细胞的增殖、生存、发育和分化过程中起着重要的作用。JAK可使STAT磷酸化形成二聚体，再进入细胞核与DNA结合而调控相关基因的表达。目前发现，JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK24个成员，其中JAK2在髓系细胞因子受体的信号传导中起着核心作用。
JAK2主要通过介导干扰素、Ⅱ型细胞因子[白细胞介素(IL)6、IL-10、IL-11、IL-19、IL-20、IL-22]、激素样细胞因子（生长激素、催乳素、促红细胞生成素、血小板生成素等）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等信号的传导，参与造血细胞的增殖和分化[7]。JAK2在羧基端有1个处于活化状态的激酶结构域（JH1结构域）和1个抑制JH1活化的结构域（JH2结构域）,而JAK2VF基因突变可使JH2结构域第位置的核苷酸发生改变，导致第位密码子的缬氨酸被苯丙氨酸替换，降低JH2结构域对JH1结构域的负调控作用，使细胞因子信号传导通路过度活化，从而引起含有JAK2VF基因突变的细胞对细胞因子的敏感性增加，导致红细胞、血小板等异常增殖，进而导致真性红细胞增多症、ET的发生。然而，只有50%～70%的ET患者中存在JAK2VF基因突变[1]。在不存在JAK2VF基因突变的ET患者中，文献报道，约10%的患者存在血小板生成素受体（thrombopoietinreceptor，TPO-R，即MPL）基因的突变[8]，MPL基因突变后可对血小板生成素高度敏感，甚至不依赖血小板生成素而自行活化，刺激巨核细胞过度增殖，进而导致ET的发生。二、临床表现及诊断标准ET发病较隐匿，进展缓慢，发病早期可能无任何临床症状，仅在行血常规检查时偶然被发现。主要临床特征为血栓形成和出血，妊娠期常无特异性临床表现，部分患者于孕期检查血常规时发现本病。ET的诊断标准最早由真性红细胞增多症研究组（PVSG）在年提出，包括：（1）血小板计数×/L；（2）血红蛋白≤g/L或红细胞容量正常；（3）无骨髓内铁降低或铁剂治疗无效(治疗1个月后血红蛋白升高值10g/L)；（4）费城染色体（Ph染色体）阴性；（5）骨髓活检无胶原纤维或网状纤维面积1/3,无脾大及幼粒、幼红细胞反应；（6）无引起反应性血小板增多症的原因。随着分子标志物(JAK2VF基因突变)检测及骨髓活检的普及，年，WHO将血小板诊断阈值由×/L降至×/L，符合下述4条标准即可诊断。（1）血小板计数持续×/L(至少2次×/L，间隔时间至少为1个月，以排除暂时性血小板增多)；（2）骨髓活检提示主要为巨核系增生,且以成熟的大巨核细胞数量的增加为主,无明显粒系或红系增生；（3）无符合WHO诊断标准的慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征或其他骨髓增殖性疾病；（4）JAK2VF基因突变或其他克隆标志的表达,或无反应性血小板增多症的证据。目前，WHO标准被广泛采用，妊娠期的诊断也参考此标准。当血常规检查提示血小板计数增多时，应首先通过病史及相关检查除外反应性因素所致，如失血或铁缺乏、感染、药物、溶血性贫血、先天性无脾或脾功能低下、肿瘤等，有条件者可行外周血JAK2VF基因突变检测，JAK2VF基因突变阳性可以排除反应性因素引起的血小板增多；在排除了反应性因素后，骨髓活检对于排除其他骨髓增殖性疾病有着重要的参考意义。三、妊娠对ET的影响关于妊娠对ET的影响，文献报道中发现，部分ET孕妇孕期血小板计数存在自发下降现象。Wright和Tefferi[9]报道了22例ET孕妇，孕早期时血小板计数平均×/L，孕中期降至×/L，分娩时降至×/L，分娩时的血小板较孕早期降低明显。Passamonti等[10]报道了62例ET孕妇的次妊娠，孕早期时血小板计数平均×/L，孕中期降至×/L，孕晚期降至×/L，孕晚期血小板计数较孕早期下降了33%。Melillo等[11]报道了次妊娠，孕早期时血小板计数平均×/L,孕晚期降至×/L，孕晚期血小板计数较孕早期下降了16%。以上均提示，血小板计数随妊娠进展有逐渐下降的趋势，但其原因尚不清楚，可能与妊娠期血容量增加、血液稀释有关。四、ET对母儿的影响及影响妊娠结局的因素1.ET对母儿的影响：
年，Hoagland首次报道了2例妊娠合并ET患者成功妊娠并分娩，至今，有20余篇文献共报道了余例ET孕妇的余次妊娠。其中，报道的妊娠次数10次的文献共有11篇，包括例孕妇的次妊娠，总结这些文献关于孕期并发症、胎儿丢失及治疗的情况见表1。
妊娠合并ET对胎儿的影响：
平均胎儿活产率为63%（/），胎儿丢失率为37%（/），胎儿丢失率是非ET孕妇的2.5～3.4倍[10-11]，且胎儿丢失主要发生在妊娠早期，妊娠早期胎儿丢失率为28%(/)，妊娠中晚期胎儿丢失率为9%(43/)。造成胎儿丢失的原因尚不明确。由于在部分妊娠中晚期胎死宫内的ET患者的胎盘中发现了多发性胎盘梗死，因此有学者推测是血液的高凝状态或血栓形成，造成妊娠早期胚胎着床不良、妊娠中晚期胎盘功能不全，进而导致胎儿丢失[18]。
妊娠合并ET对母体的影响：
母体并发症发生率为14%（70/），其中妊娠期高血压疾病发生率为4%，微循环功能障碍性疾病发生率为4%，出血性并发症发生率3%，血栓性并发症发生率2%，胎盘早剥发生率1%。在以上母体并发症中，微循环功能障碍性疾病的发生率较高，主要表现为偏头痛、红斑性肢体痛、短暂性视力障碍等，此类症状缺乏特异性，临床意义不大；而妊娠期高血压疾病、出血性并发症、胎盘早剥等并发症的发生率较非ET孕妇未见增高；血栓性并发症的发生率远高于非ET孕妇(分别为2%和0.2%）[20]，这与ET易发生血栓的特点相符。
2.影响妊娠结局的因素：
文献认为，影响ET患者（非妊娠合并ET）预后的高危因素包括：年龄、既往血栓性或出血性疾病史、血小板计数、血红蛋白含量、白细胞计数、JAK2VF基因突变、心血管危险因素等[21]。因而，针对ET孕妇影响妊娠结局因素的相关研究也主要从以上几个因素进行。
Passamonti等[10]、Gangat等[19]、Melillo等[11]的研究分析了年龄（≥35岁）、血小板计数（≥×/L）、血栓性病史、孕次、血红蛋白含量、心血管危险因素（包括吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症等）对妊娠结局的影响，经过多因素logistic回归分析，均未发现以上因素与母儿并发症之间的相关性。
关于JAK2VF基因突变对妊娠结局的影响，Passamonti等[10]报道了62例ET孕妇的次妊娠，发现JAK2VF基因突变的孕妇出现母儿并发症的危险度是JAK2VF基因突变阴性者的2.02倍，认为JAK2VF基因突变是影响妊娠结局的独立危险因素。Melillo等[11]报道了92例ET孕妇的次妊娠，JAK2基因突变组的胎儿丢失率较对照组明显增高（分别为36%、8%）。同时，另有文献表明，JAK2VF基因突变的ET孕妇血栓性并发症风险增加，而血栓形成可能是造成胎儿丢失的原因[22-23]。故认为，JAK2VF基因突变是预测母儿不良妊娠结局的指标。综上，ET患者的年龄、血小板计数、既往血栓性病史、不良妊娠史、血红蛋白含量、白细胞计数等因素未发现与母儿妊娠结局有明确的相关性，而JAK2VF基因突变被认为与母儿不良预后相关，可能是预测ET孕妇不良妊娠结局的因素。五、妊娠合并ET的孕期治疗关于孕期治疗能否改善妊娠合并ET患者的妊娠结局，Iwashita等[24]在年报道了例ET孕妇的临床分析结果，孕期治疗组的胎儿活产率为74%，未治疗组为43%，认为孕期治疗能提高胎儿活产率。Melillo等[11]报道了意大利17个研究中心—年92例ET孕妇的次妊娠，其中93例次孕期接受了阿司匹林治疗，20例次接受了干扰素治疗，患者接受治疗的比例较前提高，胎儿丢失率为25%，较之前文献报道的40%降低，认为孕期治疗可降低胎儿丢失率。因此，妊娠合并ET患者在孕期应给予必要的治疗。目前，妊娠合并ET患者的孕期治疗包括以下几方面。
1.治疗指征及目标：
关于治疗指征，Griesshammer等[5]、英国血液学委员会[21]、意大利血液学协会[25]等均建议，在无出血倾向时，所有妊娠合并ET的孕妇，在整个孕期应服用小剂量阿司匹林，而对于有高危因素的ET孕妇，应加用低分子肝素或（和）降细胞的药物。年，欧洲白血病组织[26]建议将下列因素作为妊娠合并ET患者的高危因素：
（1）既往有动、静脉血栓史；
（2）既往有与ET相关的血栓性及出血性病史；
（3）有心血管危险因素或遗传性血栓倾向；
（4）既往存在可能与ET相关的严重的不良妊娠史（包括反复原因不明的早期流产、胎儿生长受限、死产、重度子痫前期、产前或产后出血等）；
（5）血小板计数1×/L。关于治疗目标，由于Cortelazzo等[27]将血小板计数×/L作为治疗目标，与Harrison[4]将血小板计数×/L作为治疗目标的两项研究中血栓性并发症的发生率并无明显差异，因此,英国血液学委员会[21]建议，治疗目标为血小板计数×/L，若用药期间患者出现明显的副作用而不能耐受时，可将血小板控制目标放宽至血小板计数×/L。
2.治疗药物的选择：
目前，临床上主要以小剂量阿司匹林、低分子肝素、α干扰素作为药物治疗手段，血小板单采术仅用于药物治疗无效需快速降低血小板计数的患者。
（1）阿司匹林：
阿司匹林是抗血小板聚集药物，主要通过抑制血小板内环氧化酶的活性而起到抑制血小板聚集的作用，对预防血栓性疾病有肯定效果,但不能降低血小板计数。Niittyvuopio等[18]报道了35例ET孕妇的妊娠结果，有8例接受小剂量阿司匹林（50～mg/d）治疗，胎儿活产率为%，而27例未接受阿司匹林治疗者的胎儿活产率为44%，两组之间有统计学差异。Gangat等[19]分析了36例ET孕妇的妊娠结局，24例接受阿司匹林治疗，其胎儿丢失率为21%，12例未接受阿司匹林治疗者的胎儿丢失率为75%，两组之间有统计学差异。可以认为，小剂量阿司匹林能提高妊娠合并ET患者的胎儿活产率。
因此，Griesshammer等[5]、英国血液学委员会[21]均建议妊娠合并ET患者，在无明显禁忌证的前提下，从妊娠开始即给予小剂量阿司匹林，剂量为50～mg/d，至少持续至产后6周。关于阿司匹林的最适剂量，不同研究报道的阿司匹林的剂量波动于40～mg/d，而最适合的有效剂量尚未明确，意大利血液学协会[25]推荐的常规用量为mg/d。建议手术前至少1周停用阿司匹林，期间可以用低分子肝素替代。当血小板计数极度升高达（～1）×/L时，血小板内的血管性血友病因子相对不足，可造成血小板功能缺陷，出现获得性血管性血友病，出血风险增加，因此，此时应用阿司匹林应慎重。（2）低分子肝素：
低分子肝素主要通过与抗凝血酶结合，催化灭活凝血因子，从而抑制血栓形成。Griesshammer等[5]分析了17例ET孕妇的妊娠结局，孕期未治疗组11例，6例胎儿丢失；6例接受阿司匹林治疗，在计划分娩前1周及产后6周用低分子肝素替代阿司匹林，6例胎儿均活产。因而认为，阿司匹林+低分子肝素联合治疗可以提高胎儿的存活率。基于低分子肝素在预防血栓形成方面的作用，Griesshammer等[5]建议，在患者有血栓性疾病史或存在可能与ET相关的不良妊娠史时，可以考虑自妊娠开始在阿司匹林的基础上加用低分子肝素，剂量为达肝素0U或依诺肝素40mg，每天1次；从孕14周至分娩期间，达肝素0U或依诺肝素40mg，每天2次；在产后6周，剂量为达肝素0U或依诺肝素40mg，每天1次。
（3）α干扰素
p>α干扰素在ET患者中可以通过抑制巨核系细胞的增殖及缩短血小板的半衰期起到降低血小板计数的作用。研究表明，干扰素不能通过胎盘屏障，无致畸作用[28-30]。Iwashita等[24]报道了30例患者自孕早期或孕中期开始接受干扰素治疗，剂量多数为3×U，每天1次或每周1次，单独或与阿司匹林联合应用，胎儿活产率为90%。Melillo等[11]报道了孕期接受干扰素治疗的20例ET孕妇，胎儿存活率为95%，未接受干扰素治疗的例患者，胎儿存活率为72%，两组间有显著差异。可以认为，干扰素治疗能提高妊娠合并ET患者的胎儿存活率。基于已有的研究结果，英国血液学委员会[21]、意大利血液学协会[25]在其指南中建议，α干扰素可作为妊娠合并ET高危患者治疗的首选用药。对于干扰素治疗的具体用量，意大利血液学协会[25]建议可从3×U每天1次开始，逐渐加量至血小板计数控制在目标范围之内，然后调整剂量，至控制血小板计数在治疗目标范围内的最低剂量。在维持治疗期间，建议第1个月每周复查1次血常规，第2个月每2周复查1次血常规，以后每月复查1次血常规。
3.血小板单采术：
即血小板分离术，是使用血细胞分离机对血小板进行分离，以达到迅速减少血小板数量、改善临床症状的目的。一般，循环处理1.5～2.0个血容量，可以降低35%～50%的细胞计数；但由于细胞梯度作用，在循环池中的血小板被去除后，储存池中的血小板可进入循环池，所以，常需通过2～3次血小板单采术（每次间隔2～3d），之后仍需用降细胞药物血小板计数才能保持相对稳定。但仍有部分患者血小板计数存在反跳现象[31]。对于血小板计数高于（～1）×/L的患者、药物治疗欠佳者或在终止妊娠前，血小板单采术可作为短暂的治疗措施。
六、妊娠合并ET的孕期监测
综合目前的文献，对于ET患者在孕前、孕期及围分娩期诊治的整体观点[21,25-26,32]为：计划妊娠前应咨询有经验的产科及血液科医师，停用有致畸作用的药物，如羟基脲、阿那格雷等，停药3～6个月后妊娠较为适宜。妊娠期需产科及血液科医师共同高危管理。Griesshammer等[5]建议，产检时间间隔为孕24周前每4周1次，孕24周后每2周1次，每次监测血常规、尿常规、凝血功能、血压，警惕血栓形成及妊娠期高血压疾病的发生；同时，从孕12周开始，每4周1次超声检查，监测胎儿发育及胎盘功能。对于低危患者，孕期可仅以小剂量阿司匹林（50～mg/d）口服治疗；而对于有高危因素的患者，在无明显禁忌证的情况下，同时加用低分子肝素和（或）α干扰素治疗；对于血小板计数高于（～1）×/L的患者，由于其出血风险的增加，阿司匹林要慎用，此时应首选干扰素降低血小板计数。
由于妊娠合并ET患者的胎儿丢失主要发生在孕早期，因此，治疗需从孕早期开始。对于分娩时机，无妊娠并发症时可维持妊娠至足月后计划分娩。分娩方式取决于产科指征及血小板水平，血小板水平控制理想且无阴道试产禁忌的患者，可在严密监护下阴道试产；血小板水平控制不满意者，可适当放宽剖宫产指征。产时及产后仍需警惕血栓性并发症的发生，产后6周内血小板计数可能会有反弹性升高，血栓性并发症的风险仍较高，需继续用阿司匹林或低分子肝素预防血栓形成。
参考文献：略
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