白癜风中医典方 http://pf.39.net/bdfyy/bdfal/160316/4790119.html病例提供：刘欣
点评专家：姜尔烈
异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈急性髓系白血病（AML）的手段。但移植后复发是目前导致移植失败的主要原因，尤其对于高危AML患者。对于此类患者，移植后维持治疗对于改善生存有重要意义。移植物抗白血病效应（GVL）在移植后清除残留病灶和控制复发中起重要作用。阿扎胞苷具有GVL效应且不增加移植物抗宿主病（GVHD）的特点。1期和2期临床研究显示阿扎胞苷作为AML的移植后维持治疗，患者耐受性好，且可延长患者无事件生存（EFS）和总生存（OS）。本例患者高白细胞起病，伴FLT3-ITD突变，明确诊断为急性髓系白血病，为预后不良组。经IA方案诱导后未缓解，经二线方案MAC诱导后缓解，巩固治疗期间出现复发，复发后经CLAG方案再诱导治疗，CLAG治疗期间患者耐受性差，且挽救化疗后仍未缓解。治疗难度大，预后不佳，予行挽救性移植治疗，移植后无明显GVHD表现，因此移植后复发风险极高，予阿扎胞苷维持治疗。目前为移植后8月，患者仍为CR状态，微小残留病（MRD）阴性，治疗期间无明显不良反应。该病例提示阿扎胞苷作为移植后维持治疗安全有效。该结果有待前瞻性大样本临床研究进一步确定。
?临床资料?
基本情况
患者男性，36岁，因“发热5天”于.12.26首次入院。
初诊资料及治疗情况
血常规:WBC.39×/LHH，NEUT35.58×/L↑，HGB71g/L↓，PLT88×/L↓。
骨髓形态：急性髓系白血病M5。
骨髓病理:急性髓系白血病。
免疫分型-急性白血病:结论符合AML表型，AML-M4/5？
组化三项(小组化):中性粒细胞碱性磷酸酶(N-ALP)阳性指数↑，铁染色(Fe)铁粒幼红细胞阳性率%98↑。
骨髓组织细胞化学染色三项含瑞染+像:幼稚细胞PAS染色(PAS)备注细颗粒弥散状，边缘处可见粗颗粒。根据细胞化学反应特点，可见原始及幼稚单核细胞比例增高。
诊断：
急性髓系白血病M5（预后不良组）
治疗方案及疗效评价
降白细胞：予羟基脲、阿糖胞苷降白细胞治疗。
诱导化疗：.1.2起行IA方案诱导化疗（IDA25mgd1，20mgd2-3；Ara-Cmgd1-7）。化疗后21天白细胞逐渐增高，骨穿形态：幼稚细胞占6%。FLT3/TKD阴性，FLT3-ITD等位基因比率0.08。WT1定量检测:1.02%。流式微小残留病（MRD）:1.80%。疗效评价：部分缓解（PR）。
再诱导化疗：.2.1予MAC方案再诱导化疗（MTZ15mgd1-3；Ara-Cmgd1-7；CTXmgd2,mgd5）。化疗后恢复期，骨穿形态：完全缓解（CR）。流式MRD:1.36%。WT1定量检测:1.61%。疗效评价：CR。
巩固化疗：
①患者FLT3-ITD阳性，.3.6予口服索拉非尼0.4gbid治疗，.3.7开始MAC方案化疗（MTX15mgd1-3,Ara-Cmgd1-7，CTX0.6gd2、0.8gd5）。
②.4.8血常规WBC4.88×/L，NEUT#3.04×/L，HGBg/L↓，PLT×/L。骨髓形态：粒、巨二系增生，红系比例减低骨髓象。骨髓及外周血单核细胞比例增高。WT1定量检测:2.28%。FLT3-ITD等位基因比率0.02。流式MRD:0.63%。染色体:46,XY,?del(12)(p?)[4]/46,XY[16]。.4.13开始予地西他滨+IAG方案化疗，具体为DAC36mg（20mg/m2)d1-5，IDA10/10/10/10/10/15mg（6mg/m2）d3-8，Ara-C25mgq12hd3-9，G-CSFugd2-9，患者口服索拉非尼期间感双手麻木、反应稍迟钝，将索拉非尼减量至0.2gbid口服，同时营养神经后好转。
复发后挽救化疗：.5.27血常规：WBC16.31×/L↑，NEUT#5.87×/L，HGB91g/L↓，PLT×/L↑。骨髓形态：原始+幼稚单核细胞50.5%，FLT3-ITD等位基因比率0.02。WT1定量检测:4.09%。流式MRD:31.52%。染色体:46,XY,del(12)(p12)[3]/46,XY[17]。疗效评价：复发。建议入组临床试验，患者及家属拒绝。予继续口服索拉非尼0.4gbid，.5.30开始予CLAG方案再诱导化疗，具体：Cla9mgd1-5，Ara-C3.6gd1-5，G-CSFugd3-5。.6.4骨髓涂片:原幼单核细胞18%。流式MRD-AML:4.25%。患者血象抑制较重，耐力差，.6.4停化疗及索拉非尼。.6.24骨髓形态：增生活跃，原幼单核细胞比例44%。FLT3-ITD等位基因比率0.1。WT1定量检测:4.12%。MRD:26.26%。疗效评价：未缓解（NR）。
挽救性移植：将索拉非尼加量至0.4gBid，.6.24开始加用阿扎胞苷mgqd皮下注射。停止化疗后患者白细胞增长较快，加用羟基脲治疗。.7.5复查骨穿仍未缓解。患者与其父亲HLA高分辨配型5/10位点半相合，行半倍体周血干细胞移植治疗。.7.9开始预处理，预处理方案:BU3.2mg/kg/d-9～-7d；CTX40mg/kg/d-3～-2d；Flu30mg/m2/d-6～-4d；ATG（兔）2.5mg/kg/d-5～-2d；IDA15mg/m2/d-6～-4d；GVHD预防为FK+MMF+MTX。0d骨穿示：增生重度减低，原始幼稚单核细胞占3%。流式MRD：0.03%。.7.18输注半倍体周血造血干细胞（男供男，父供子，血型AB+供A+）1袋ml，MNC9.63×10*8/kg，CD34+细胞占0.19%，CD34+细胞数1.×/kg。.7.19输注半倍体周血造血干细胞（男供男，父供子，血型AB+供A+）1袋ml，MNC4×/kg，CD34+细胞占0.13%，CD34+细胞数0.52×/kg，冻存MNC4.12×/kg。两天共输注MNC13.63×/kg，CD34+细胞数2.×/kg。+11dANC＞0.5×/L，粒细胞重建。定期复查骨穿，骨髓形态学CR；FLT3-ITD等位基因比率:0；流式MRD:阴性。染色体:46,XY[20]；STR示完全嵌合。
移植后维持治疗：
①移植后无明显GVHD表现，.9.11予阿扎胞苷mgd1-5化疗。后患者血小板偏低，予加用艾曲波帕3片qd口服，血小板恢复后停用。
②.10.21血常规:WBC2.22×/L↓，NEUT#1.17×/L↓，HGBg/L↓，PLT×/L。复查骨髓形态示CR；WT1定量检测:1.42%。FLT3-ITD等位基因比率:0。流式MRD-AML:阴性。染色体:46,XY[20]。疗效评价：CR。予加用索拉非尼0.2gbid口服，后增加至0.2gtid口服。
③.11.5血常规:WBC5.01×/L，NEUT#2.55×/L，HGBg/L，PLT×/L。.11.6起予阿扎胞苷mgd1-5化疗。监测血象示血小板偏低，予索拉非尼减量至0.2gqd后血小板升高，后予停用索拉非尼。
④.1.2复查骨髓形态示CR；FLT3-ITD等位基因比率0。WT1定量检测:0.36%。流式MRD:阴性。染色体:46,XY[20]。疗效评价：CR。.1.7起予阿扎胞苷mgd1-5化疗。
⑤.3.17血常规:WBC7.09×/L，NEUT#4.19×/L，HGBg/L，PLT×/L。骨髓形态示CR；WT1定量检测:0.48%。FLT3-ITD等位基因比率0。流式MRD:阴性。染色体:46,XY[20]。疗效评价：CR。.3.17予阿扎胞苷mgd1-5化疗。
?专家点评?
异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈急性髓系白血病（AML）的手段。近年来，随着支持治疗、减剂量预处理（RIC）方案及替代供者等技术的发展，异基因造血干细胞的3-5年生存率（OS）已达20%-90%。但移植后复发仍占约40%，移植后复发是目前导致移植失败的主要原因，尤其对于高危AML患者。因此，对于移植前存在不良预后染色体核型、分子遗传学异常、疾病进展状态以及MRD阳性等高复发风险的AML患者，移植后维持治疗尤为重要。
随着对AML病理生理认识深入，发现移植后免疫介导的移植物抗白血病效应（GVL）在清除残留病灶和控制复发中起着重要作用。作为去甲基化药物的一种，阿扎胞苷对白血病细胞具有细胞*及诱导分化作用，在一线治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和AML中显示出良好疗效。在移植后AML中，阿扎胞苷可上调由表观遗传沉默相关肿瘤基因表达，诱导CD8（+）T细胞反应，从而增强GVL效应。低剂量阿扎胞苷治疗移植后复发AML，具有明显的抗白血病效应，不良反应可控，且不增加移植物抗宿主病（GVHD）效应。动物实验表明，阿扎胞苷可增强GVL效应但不增加GVHD发生率，可能与增加Treg细胞数量有关[1]。
deLima等的一项1期临床试验[2]研究了阿扎胞苷作为移植后维持治疗的安全性。共入组45例患者，其中AML37例，MDS8例，在移植后+40天达到CR后接受阿扎胞苷皮下注射治疗。结果显示，最常见的不良反应为剂量相关可逆性血小板减少。阿扎胞苷最佳剂量为32mg/m2d1-5维持4个疗程。中位随访20.5个月，1年无事件生存（EFS）和OS率分别为58%和77%。因此，阿扎胞苷作为MDS/AML移植后维持治疗方案，患者耐受性好，且可延长EFS和OS。
RICAZA研究[3]为一项单臂、非随机、2期临床试验，研究了阿扎胞苷作为RIC移植后维持治疗的疗效及安全性。患者移植后+42天后开始接受阿扎胞苷（36mg/m2d1-天为1疗程）治疗直至移植后12个月。共入组51例患者，其中14例患者因移植并发症或副作用考虑未接受阿扎胞苷治疗。接受阿扎胞苷治疗的37例患者，中位随访24个月，其中31例患者完成至少3疗程阿扎胞苷治疗，16例患者接受至少10疗程治疗。未观察到3-4级急性GVHD及严重慢性GVHD发生。1年和2年OS率分别为81%和49%。因此，阿扎胞苷作为移植后维持治疗在大部分患者耐受性良好。相关性分析表明，阿扎胞苷诱导的CD8（+）T细胞反应可减少疾病复发风险（HR,0.30;95%CI,0.10-0.85；P=0.02）,提高无复发生存（HR,0.30;95%CI,0.1-0.94;P=0.）。
本例患者为青年男性，高白细胞起病，伴FLT3-ITD突变，明确诊断为急性髓系白血病，为预后不良组。经IA方案诱导后未缓解，经二线方案MAC诱导后缓解，巩固治疗期间出现复发，复发后经CLAG方案再诱导治疗，患者耐受性差，且挽救化疗后仍未缓解。治疗难度大，预后不佳，予行挽救性移植治疗，移植后无明显GVHD表现，因此移植后复发风险极高，予阿扎胞苷维持治疗，目前为移植后8月，患者仍为CR状态，MRD阴性，治疗期间无明显不良反应。该病例提示阿扎胞苷作为移植后维持治疗安全有效。该结果有待前瞻性大样本临床研究进一步确定。
参考文献
[1].GoodyearOC,DennisM,JilaniNY,etal.AzacitidineaugmentsexpansionofregulatoryTcellsafterallogeneicstemcelltransplantationinpatientswithacutemyeloidleukemia(AML).Blood.;(14):-.
[2].deLimaM,GiraltS,ThallPF,etal.Maintenancetherapywithlow-doseazacitidineafterallogeneichematopoieticstemcelltransplantationforrecurrentacutemyelogenousleukemiaormyelodysplasticsyndrome:adoseandschedulefindingstudy.Cancer.;(23):-.
[3].CraddockC,JilaniN,SiddiqueS,etal.TolerabilityandClinicalActivityofPost-TransplantationAzacitidineinPatientsAllograftedforAcuteMyeloidLeukemiaTreatedontheRICAZATrial.BiolBloodMarrowTransplant.;22(2):-.
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