治白癜风上海哪家医院好 http://m.39.net/pf/a_4325725.html第六季医院DLBCL专场精彩回顾
本期独一无二的会诊邀请来自医院的张明智教授作为大会主席，由医院的常宇教授介绍弥漫大B细胞淋巴瘤的精准治疗，医院的姚志华教授、医院的凌云教医院的安立才医生分享病例，医院的朱尊民教授、新疆医院的杨顺娥教授、医院的刘利教授，以及来自医院的王新华教授、李玲教授、常宇教授、*男教授、岳保红教授担任会诊专家，共同探讨DLBCL的诊断及治疗。现将课程精彩内容整理如下，供广大医生朋友交流学习。
弥漫性大B细胞淋巴瘤精准治疗
1.DLBCL分子分型和预后
我国DLBCL的发病率约占非霍奇金淋巴瘤的54%。其分类分型从年的Hans分型，包括GCB和non-GCB型，逐步演变成年的COO分型，包括GCB型、ABC型和PMBCL。且多项研究数据表明，目前基于hans分型non-GCB型DLBCL的治疗尚未取得明显突破。
根据不同遗传学基因突变类型，DLBCL患者可被分为MCD型（同时出现MYD88、CD79B的突变）、BN2型（具有BCL6融合与NOTCH2突变）、N1型（具有NOTCH1突变）、EZB型（具有EHZ2突变及BCL2易位），其中BN2和EZB型预后较好，而MCD型和N1型预后较差。此外，伴有MYD88LP和CD79b突变的侵袭性淋巴瘤通常对伊布替尼有反应，并且可能具有“慢性活化型”B细胞受体信号通路。
同时，DLBCL的遗传学分型可以进一步细化为双打击（DHL）和双表达（DEL）型，DHL是指具有c-MYC和BCL-2和/或BCL-6重排的DLBCL，对标准R-CHOP治疗预后差。DEL是指经免疫组化检测，伴有c-MYC和BCL-2蛋白双表达的DLBCL（不包括BCL-6），二者机制不同，有重叠的部分，且20%DHL患者既不表达MYC也不表达BCL-2，这部分患者预后优于既表达MYC也表达BCL-2的DHL患者。
2.DLBCL治疗现状
大约30%至40%的DLBCL患者会发展为复发/难治性疾病，其预后较差，由于治疗方法有限，只有约10%的患者最终可以完全治愈，因此需要寻找新的、更有效更安全的挽救组合。
目前国内外指南均推荐R-CHOP作为一线治疗方案。对于年轻低危的DLBCL患者，有研究表明减少化疗疗程可以保持疗效并减低*性。而R-CHOP方案目前也存在很多挑战，对于高IPI、老年、Non-GCB表型、DHL、DEL这些高风险亚组DLBCL患者预后不佳。
3.基于基因分型指导的DLBCL的治疗
基于BTK/NF-kB信号通路，硼替佐米或者伊布替尼等对于治疗ABC亚型DLBCL患者较为有效。有多项研究表明MYD88和CD79B突变对伊布替尼治疗的反应率高于其他类型突变，提示MYD88和CD79B突变是DLBCL的重要治疗靶标。而MYD88和CD79B突变主要存在于ABC型DLBCL中，并且通常在同一肿瘤中共存。在CD79B和/或MYD88突变的患者中，伊布替尼单药治疗应答率高达94%。
Phoenix研究纳入例既往未经治疗的non-GCB或ABCDLBCL患者，接受伊布替尼或安慰剂联合R-CHOP治疗。结果显示，在意向治疗（ITT）人群中加用伊布替尼，无事件生存期（EFS）未有显著改善。但伊布替尼联合R-CHOP可以使年龄60岁的初治non-GCB患者显著获益。去年ASH会议也更新了亚组分析的结果，对于BCL-2/MYC双表达的患者EFS可以获得改善，对于年龄＜60岁的患者EFS与OS都能得到改善。
DLBCL靶向治疗的新方案探究中，多项研究显示出可观的疗效与安全性。SmartStart研究纳入60例non-GCBDLBCL初治患者，接受IR2（利妥昔单抗、来那度胺、伊布替尼）方案2个周期作为初始治疗，随后，继续接受6个周期标准化疗。结果显示，患者1年无进展生存（PFS）达92.5%，OS达96.5%。
PCYC-研究纳入87例R/Rnon-GCBDLBCL患者接受IR2治疗。中位随访20个月，总体缓解率（ORR）为47%，完全缓解（CR）为31%，部分缓解（PR）为16%；中位PFS和OS分别为5个月和14个月。IR2方案治疗R/RDLBCL整体安全可耐受。
CD19导向的CAR-T细胞产品JWCAR治疗复发/难治性(R/R)B-NHL患者的总体最佳ORR高达89.7％，且该疗法显示出良好的安全性。Polatuzumabvedotin的2期扩增试验结果表明ORR高达89%，CR率高达78%，且12个月的PFS率和OS率分别高达91%和94%，安全性符合预期且可控。
新的靶向药物与化疗的联合是DLBCL未来精准治疗方向，精准分层，精准治疗是DLCBL领域未来很好的研究发展方向。
病例一年轻高危弥漫大B病例分享
1.病例摘要
24岁女性，主诉右髂关节疼痛半年，加重1月余，头痛半月，右侧眼睑下垂，视物重影，右侧面部麻木5天，渐加重，.1.3CT示颅底肿瘤，鞍区，鞍旁受侵，包绕右侧海绵窦及颅内动脉；右髂窝占位。为进一步诊治来我院就医，WBC16.81*10^9/L，RBC4.30*10^12/L,Hbg/L，Plt*10^9/L，LDHU/L。PET-CT显示颅底不规则软组织肿块影；纵隔6区、腹膜后腹主动脉旁及双侧髂血管走形区多发软组织结节影；心脏多发结节状、团块状代谢增高；双侧乳腺腺体致密，代谢稍增高等。病理报告显示（骼骨）符合弥漫大B细胞淋巴瘤。免疫组化显示BCL-2（70%+）、BCL-6（+）、Mum-1（-）、CD10（-）、C-MYC（约40%）、P53（60-70%+）等。FISH报告显示EBER阴性、C-MYC断裂基因阴性、BCL-6断裂基因阴性、BCL-2断裂基因阴性。骨髓细胞学+骨髓活检显示无异常。骨髓流式显示异常淋系表型。淋巴瘤相关93基因Panel，突变基因包括CD79A、CD79B、MYD88、EZH2、PIM1、PLCG2、TP63。诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤GCB型Ⅳ期IPI4分，BCL2/MYC双表达，MCD型。患者具体诊疗经过如下：
.6.12返院行CT评估，疗效PR。
2.思考讨论
年轻高危弥漫大B细胞淋巴瘤仍是亟待突破的治疗瓶颈
单纯流式检测出少量单克隆异常细胞群是否为骨髓侵犯？
强化化疗+ASCTvsR-CHOP+X孰优孰劣？
如何规避和应对靶向药物耐药的发生？
该年轻患者下一步治疗：
--CAR-T?
--异基因造血干细胞移植？
--伊布替尼维持？…….
岳保红主任：该患者的整个诊疗过程中，多次进行骨髓象的检查以及骨髓流式细胞检测，流式细胞检测方法灵敏度很高，可以从上百万细胞中检测出异常细胞，结合该患者的病史和后续进展，以及我们的相关临床经验，单纯流式检测出少量单克隆异常细胞群可以提示骨髓侵犯。另外在骨髓涂片报告中也有相关提示，骨髓涂片偶见幼淋样细胞，幼淋样细胞是指侵犯至骨髓中的淋巴瘤细胞，DLBCL的Ki-67指数比较高，增殖活性比较强，往往可见核仁，是幼稚细胞的标志。因此骨髓细胞形态学和流式检测的结果一致，尽管都是观察到了少量异常细胞，但都能说明骨髓侵犯。?
常宇主任：对于这例年轻双表达MCD型患者，R-CHOP联合伊布替尼也可以考虑作为初治首选方案，同时IR2在治疗初诊以及难治复发non-GCB型DLBCL患者中也都有比较好的疗效数据结果。因此，初诊或者复发/难治DLBCL联合靶向药物都是比较好的治疗选择，但是如何克服靶向药物耐药是值得探讨的问题。
刘利主任：该病例从诊断到治疗都很精准化，在治疗上，各种选择很全面。目前该患者在ASCT之后，给予新药治疗，达到了相对稳定的状态。该年轻高危患者预后不良，后续治疗可以考虑CAR-T细胞疗法，但是复发率较高，也可以选择异基因造血干细胞移植之后再进行维持治疗，比如IR2方案，可以延长生存时间。
杨顺娥主任：对我们中心而言，年轻双表达高危患者，如果适合移植，首选干细胞移植，医院的5年生存率为60%-70%,但是目前预处理的药物可及性尚且不够，建议年轻患者达到缓解后尽早做移植，获益更多。R-CHOP联合伊布替尼的方案已有众多良好的疗效和安全性数据，在我们中心应用也较多。
李玲主任：强化化疗+ASCTvsR-CHOP+X孰优孰劣？目前有争议，随着新型靶向药物不断问世和临床应用进展，R-CHOP+伊布替尼在初治non-GCB型DLBCL患者，尤其针对伴有MYD88和CD79B突变的患者效果很好，但是因为患者经济问题我会选择前者。这个患者出现了骨髓侵犯，建议后期复发后，选择CAR-T细胞疗法，可以考虑CAR-T后再进行异基因造血干细胞移植。
王新华主任：该年轻高危患者，伴骨髓侵犯，初治选择强化疗方案R-CODOX-M/R-IVAC交替化疗，十分合理，该患者侵犯颅底，考虑侵犯中枢的可能性大，含甲氨蝶呤的方案比R-CHOP可能更好，该患者初始可进行中枢侵犯评分，评估侵犯中枢的可能性是否大。后期方案中包括Polatuzumab药物的应用比较前沿。考虑费用和耐药性问题，并且该患者BCL-2表达阳性，疾病进展后可以更换成伊布替尼+BCL-2抑制剂维持治疗，然后再进行异基因造血干细胞移植。
张明智主任：该患者BCL-2/MYC双表达提示预后不良，且容易产生耐药，下一步治疗CAR-T细胞疗法和异基因造血干细胞移植哪个更好，我更倾向于前者，抗CD19CAR-T细胞疗法联合伊布替尼，其中伊布替尼能快速缩小肿瘤，与CAR-T细胞疗法具有协同作用。
病例二伊布替尼治疗弥漫大B细胞淋巴瘤骨浸润病例分享
1.病例摘要
68岁女性，.10因“确诊弥漫大B细胞淋巴瘤1月”入院。查体浅表淋巴结未及肿大。（左肾上腺）免疫组化：BCL-6（-），BCL-2（-），CD10（-），MUM1（+），c-MYC（10%，2+），CD5（+），CD21（-），Ki-67（80%+）等。FISH：P53基因缺失（-）；IGH/BCL2基因未出现融合现象；C-MYC基因未出现分离现象。骨穿：未见异常。PET-CT：考虑淋巴瘤广泛浸润。
诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤（非生发中心来源），IV期A，IPI预后指数3分，中高危。
2.诊疗过程
.10.11至.2.2行R-CHOP方案化疗4次，.1PET-CT：右肺门、胃窦部胃壁FDG代谢增高灶；头颈部、纵隔、胆囊、胰腺、脾脏、后腹膜区及肠系膜区、右肾及右肾上腺、骨骼多发FDG代谢异常增高灶消失，胃窦部及右肺门病灶体积变小、代谢减低。.3.16至5.7行R-EPOCH方案化疗2次；患者随后口服“来那度胺”12.5mg/d维持治疗。.4考虑淋巴瘤骨浸润，开始口服“伊布替尼”mgqd治疗；一周内患者骨痛即明显缓解，考虑伊布替尼治疗有效，目前伊布替尼维持治疗，病情平稳。
3.思考讨论
对于中高危DLBCL患者，化疗结束后，是否需要维持治疗？
伊布替尼对于DLBCL骨浸润有效，可能机理？
*男主任：初始诊断在肾上腺发现DLBCL，诊断比较全面，比较规范，但是否原发于肾上腺，结合相应影像学特征不好定论，因为全身有多处系统性病变。
岳保红主任：该病例可以增加流式细胞检测，一是有助于疾病分期，二是确定有无骨髓侵犯，三是判断预后（根据侵犯细胞的逐渐减少，评估治疗效果）。关于乳酸脱氢酶（LDH）是与组织损伤相关，能判断疾病进展的指标，治疗后若该指标没有下降至正常值，提示没有达到最佳治疗效果。
常宇主任：该病例初始治疗很规范，R-CHOP方案化疗4个周期，达到完全缓解，后续治疗由于LDH没有恢复，加入依托泊苷的治疗，考虑患者是中高危，后续又加上来那度胺的维持治疗。根据我们中心的经验，对于高危患者，尤其复发可能性较高的，如non-GCB型DLBCL患者，也会给予维持治疗。伊布替尼对于DLBCL骨浸润有效，可能与它口服利用率高，且中位起效时间短有关，伊布替尼在骨髓中的药物浓度是可以探究的方向。关于LDH在治疗后不能达到正常值，尤其在临床试验中，当LDH不能恢复正常时如何判断疗效也是需要探讨的问题。
朱尊民主任：该病例AnnArbor分期Ⅳ期，非生发中心来源，没有进行流式细胞检测，若原发于肾上腺则提示患者高危。治疗比较完整，R-CHOP方案化疗4周期，疾病缓解，后来出现淋巴瘤骨浸润，给予伊布替尼，患者骨痛明显缓解，若是MCL患者出现骨骼疼痛，采用伊布替尼也能很快缓解。LDH不是特异性指标，肾脏损伤、肝脏损伤都可能出现LDH升高，假如患者PET-CT显示完全缓解，而LDH偏高，可以暂时观察。伊布替尼起效快，如MCL患者淋巴结肿大，接受伊布替尼治疗1-2天，淋巴结明显缩小。伊布替尼在骨质代谢上是否有优势，未来需要进一步探索。
刘利主任：使用伊布替尼后疼痛缓解，建议可将该患者的病理标本进行基因突变检测，观察是否存在特殊分子结构的改变，包括信号通路等，将这些特点和疗效联合分析。
李玲主任：临床上我们中心针对年龄较大、复发风险较高的高危患者会给予维持治疗，能有效降低复发风险。目前，伊布替尼在DLBCL上展现了独特机理和独特疗效，未来期望能开展更多伊布替尼应用于DLBCL的大样本研究，尤其对于老年不适合移植或不耐受强化疗的患者，这种靶向药物的单药或者联合治疗是较好的解决方案。
王新华主任：老年高危Ⅳ期患者，一般不适合移植，二线治疗会常规选择强度偏弱的方案，或者转换为患者易耐受的方案，比如IR2方案，对于非生发中心来源的患者选择伊布替尼也是较好的选择，对于侵袭性较强的患者，也可以选择联用BCL-2抑制剂，伊布替尼单药对于侵袭性疾病起效快，但是单药还是联合方案的缓解持续时间更优值得探究。
张明智主任：影像学完全缓解后，LDH偏高，类似干扰因素其实很多，疾病是否真正缓解还是要以有无肿块为标准。该病例可能是肿瘤已经消失，但骨被破坏，并且骨骼没有完全修复，期间出现LDH偏高，过段时间可能恢复正常，只要PET-CT没有发现异常，可以暂时观察，也可以单药维持。伊布替尼针对骨转移的DLBCL效果很好，临床上可以继续观察，或者分子检测有无变化，探究其中的关联，验证是否对这类患者效果特别好，如果猜想成立，那么伊布替尼对实体肿瘤或者骨髓瘤的骨转移受否也能发挥较好疗效，这些都可以多加观察分析。
病例三1例贫血伴脾大病例分享
1.病例摘要与诊疗经过
60岁女性，“间断腹痛、乏力10余天”，.10.13以贫血原因待查收入院，入院检查如下所示，PNH筛查CD59部分+完全缺失占0.1%；FLAER/CD24占0%。髂骨骨髓：骨髓增生活跃，粒系占47.5%，成熟迟缓，晚幼粒比值偏高，分叶核粒细胞比值偏低，细胞形态无明显异常。红系占24%，以中、晚幼红为主，部分晚幼红细胞浆着色偏蓝，淋巴细胞占25%，细胞形态无明显异常。巨核细胞全片见80余只，成堆血小板易见。铁染色：外铁++，内铁4%。胸骨骨髓提示骨髓增生减低，粒系占有核细胞35%，杆核前各阶段细胞比值均减低，细胞形态无明显异常，红系占有核细胞8.5%，部分成熟红细胞浅染区扩大，淋巴细胞比值增高，占51%，为成熟淋巴细胞。巨核细胞全片未见，血小板少见。
给予重组人促红细胞生成素促进造血治疗。出院诊断为慢性病性贫血、乳腺癌术后、肺结节、脾大。.10.1患者因发热第2次入院，以哌拉西林他唑巴坦、膦甲酸钠抗感染及促红细胞生成、补液、输血等对症治疗。仍反复发热，给予亚胺培南西司他汀、伏立康唑及磷甲酸钠等。全身PET-CT双侧颈部、肝门区、脾门区、腹膜后、双侧髂血管旁、双侧腹股沟区域多个肿大淋巴结，SUVmax9.6；脾脏体积明显增大，SUVmax5.3。骨髓细胞学增生明显活跃，粒系成熟延迟，晚幼红可见核畸形，成熟红细胞可见大小不等。淋巴细胞占16%，可见幼稚淋巴细胞，另可见到较多小淋巴细胞。骨髓免疫分型异常B淋巴细胞占有核细胞的6.2%，表达Kappa，CD81、CD38、CD22、CD20、CD79b、CD19。骨髓活检增生极度活跃（约80%）。染色体核型46，XX，7q-/46，XX。患者血细胞减少，反复发热，一般状况变差，给予糖皮质激素控制原发病，同时给予人免疫球蛋白增强免疫，必要时加用化疗治疗。
患者因B细胞淋巴瘤不能明确具体分型，故.10.18肝胆外科行脾脏切除术。术后13天会诊脾边缘区淋巴瘤（SMZL）。术后26天诊断脾边缘区淋巴瘤（IV期IPI4分，高危，FLIPI5分，高危）、慢性病性贫血、乳腺癌术后、肺结节、脾术后。使用RTXmg治疗4哥疗程达PR。术后检查如下。
距末次治疗2.5月，患者因“发热伴咳嗽1周”.4.1再次入院。查体：右颌下可触及单个肿大淋巴结，大小为2.0×1.0cm。入院后给予比阿培南、膦甲酸钠抗感染、补液、复方甘草酸苷保肝治疗。.4.16在局麻下行右侧颌下淋巴结穿刺活检术。检查骨髓涂片幼稚淋巴细胞占6.5%，部分淋巴细胞个体较大，胞浆着色偏蓝，组织细胞多见，可见吞噬较多红细胞及血小板的组织细胞。骨髓免疫分型异常B淋巴细胞占有核细胞的6.8%，表达Kappa，CD81、CD19、CD38、CD22str、CD20。染色体核型46，XX，t（1，14），7q-/46，XX。右颌下淋巴结穿刺活检送检淋巴结结构破坏，见异型淋巴细胞浸润，结合组织学形态、免疫组化及临床病史，支持淋巴结边缘区淋巴结瘤，倾向大B细胞淋巴瘤转化。免疫组化：CD20+，bcl-2+，CD30散在+，CD10-，CyclinD1-，κ-，λ个别+，CK-，CD21、CD23示残存FDC网，CD5部分+，bcl-6散在+，Ki67阳性率约80%。EBER（-）。.4.17调整为思美泰+异甘草酸镁+还原型谷胱甘肽保肝。患者反复高热，病情迅速进展，.4.20比阿培南+万古霉素+伏立康唑+膦甲酸钠；后因幻觉停用伏立康唑，改为米卡芬净联合抗感染治疗。最后我们把患者第一次淋巴结穿刺的标本再次送检，结果诊断为DLBCL。
3.思考讨论
SMZL转化如何界定与鉴别？
SMZL转化流式提示意义？
该患者下一步治疗
RCHOPE+ASCT+RTX维持？
CART在复发难治边缘区淋巴瘤治疗地位？
*男主任：该病例经历了3次活检，第一次是腹股沟淋巴结穿刺没有明确诊断；第二次脾脏切除做病理检测，结合免疫组化分析，患者Ki-67指数较低，并且与FL、CLL、MCL等进行了鉴别诊断，最后明确诊断为边缘区淋巴瘤；第三次颌下淋巴结穿刺，患者细胞形态学显示B细胞形态较大，且Ki-67指数较高，我也同意诊断为DLBCL。临床中多见实体瘤化疗后出现二次肿瘤的案例，但多为小B细胞性淋巴瘤，如何鉴别SMZL和DLBCL，首先形态学上SMZL是小到中等细胞形态，而DLBCL呈大B细胞形态；其次观察Ki-67指数（40%为界定值），SMZL属于低度恶性的小B细胞淋巴瘤，Ki-67指数40%，而DLBCL的Ki-67指数40%；再者SMZL边缘区形成结节的中心一般都有CD21表达的FDC网，而DLBCL的这个网被破坏掉了，所以我们可以综合性来诊断。
岳保红主任：边缘区淋巴瘤容易有浆样分化，该病例始终伴有抗体介导的溶血现象，可以判断为由惰性小B细胞淋巴瘤随着病程转化成DLBCL。
朱尊民主任：该病例为乳腺癌术后，需要考虑MZL是继发性还是原发性，临床上化疗导致造血功能障碍，从而引发惰性淋巴瘤并不少见。该病例初期是惰性，然后由SMZL转化成DLBCL，所以需要考虑这个问题。从流式细胞检测上，二者的免疫表型也是不同的。该病例下一步治疗移植不一定适合，可考虑利妥昔单抗+苯达莫司汀。DLBCL患者可以尝试CAR-T细胞疗法。根据脾脏和淋巴结组织中是否有PD-L1的表达，可以尝试PD-1单抗治疗。但是考虑该患者从乳腺癌术后，出现惰性淋巴瘤，又发展成侵袭性淋巴瘤，可能存在免疫缺陷，在治疗过程中应该考虑调剂免疫功能。
王新华主任：边缘区淋巴瘤经常出现骨髓和外周血的侵犯，利妥昔单抗治疗患者生存不错，但该病例治疗后不久就出现了噬血细胞综合征，应考虑该患者在诊断为边缘区淋巴瘤时是否已经存在DLBCL，二者是共存还是存在转化关系，目前不能完全解释。治疗上目前应按照DLBCL的整体思路进行，但该患者需要先控制噬血状态，然后给予R-CHOP方案化疗，若后期无法进行移植，可以尝试CAR-T细胞疗法。
李玲主任：该病例诊断为MZL时是否就合并DLBCL不好确认，但是目前可按照DLBCL的治疗模式。该患者60岁，伴有溶血和噬血，并且经过了反复放化疗，身体耐受性较差，移植或者CAR-T可能都不太适合，后期需要评估身体状况，条件允许进行基因检测，选择适合的靶向治疗方案，如IR2，或者伊布替尼联合BCL-2抑制剂等都是很好的选择。
常宇主任：该患者下一步治疗若考虑移植，需要
